радиотерапии.

Таким образом, для каждого конкретного случая может быть подобран

соответствующий класс радиопротекторов. Но вместе с этим существуют

определенные правила, к которым он должен быть максимально приближен:

1. Препарат должен обладать достаточной эффективностью и не вызывать

побочных реакций.

2. Должен действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно

продолжительно (не менее 2-х часов).

3. Должен быть нетоксичным с терапевтическим коэффициентом не менее 3.

4. Не должен оказывать кратковременного отрицательного влияния на

трудоспособность человека или ослаблять приобретенные навыки.

5. Иметь удобную лекарственную форму.

6. Не должен снижать резистентность организма к другим неблагоприятным

факторам среды.

7. Не должен оказывать вредного воздействия при повторном введении или

обладать коммулятивными свойствами.

8. Препарат должен быть устойчив при хранении, сохраняя свои защитные и

фармакологические свойства не менее 3-х лет.

В радиотерапии к радиопротекторам предъявляются менее строгие

требования. Но они усложняются важным условием, а именно: необходимостью

дифференцированного защитного действия. Следует обеспечить высокий уровень

защиты здоровых тканей и минимальный - тканей опухоли. Такое разграничение

позволяет усилить действие местно примененной терапевтической дозы

облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих его

здоровых тканей.

Препараты кратковременного действия в зависимости от структуры и

механизма защитного эффекта подразделяются на следующие группы:

Серосодержащие соединения ((-меркаптоэтиламин (МЭА), цистамин, L-цистеин,

гаммафос, цистофос и др.).

Биологически активные амины (серотонин, 5-метокситриптамин, адреналин).

Препараты, нарушающие в организме транспорт кислорода

(метгемоглобинообразователи) или его утилизацию клетками (цианиды,

нитриты).

Производные имидазола.

Арилалкиламины.

Индолилалкиламины.

Другие радиопротекторы.

Серосодержащие радиопротекторы на современном этапе развития науки

признаны самыми эффективными. Большинство соединений этой группы являются

производными одного из первых изученных противолучевых препаратов - (-

меркаптоэтиламина. Противолучевая активность серосодержащих

радиопротекторов связывается с наличием свободной или легко освобождающейся

SH-группы. К более благоприятным фармакологическим препаратам относятся

производные тиофосфорной кислоты - тиофосфаты. У них SH-группа “прикрыта”

остатком фосфорной кислоты, что определяет их малый гипотензивный эффект и

меньшую токсичность.

Индолилалкиламины (серотонин, триптамин, 5-метокситриптамин) уступают

серосодержащим радиопротекторам только при облучении нейтронами и оказывают

защитное действие на меньших промежутках времени. К явным преимуществам

аминов относят быстрое развите защитного эффекта и большую эффективность в

малых дозах. Следует отметить, что изучение производных индолилалкиламинов

проводилось главным образом советскими учеными.

Цианиды способны блокировать активность железосодержащих дыхательных

ферментов, таких как цитохромоксидаза, которая обеспечивает перенос

электронов от цитохрома к кислороду.

Радиопротекторы пролонгированного действия. Недостатки существующих в

настоящее время радиопротекторов химических радиопротекторов (главным

образом побочные токсические эффекты и ограниченная продолжительность

действия) послужили основанием для исследования радиозащитных свойств

малотоксичных веществ биологического происхождения. В этом направлении

ведется поиск средств, котрые бы повышали общую устойчивость организма и

сопротивляемость инфекциям, а также стимулировали активность кроветворной

системы.

В настоящее время к обнаруженным веществам с такими свойствами

относятся, например, металлокомплексы порфиринов. Изучено огромное

количество веществ природного происхождения в качестве возможных

противолучевых средств. Наиболее часто исследовались различные вытяжки из

растений, микроорганизмов и другие биологические обьекты без выделения

активных веществ, а порой и без контроля за чистотой препаратов. Для

радиопрофилактики применялись сильнодействующие биологически активные

вещества в малых концентрациях: яд змеи, пчелиный яд, бактериальные

эндотоксины, горморны эстрогены.

Выраженным, статистически достоверным радиопрофилактическим действием

как при кратковременном, так и при пролонгированном облучении (с малой

мощностью дозы - 0.1 Гр/мин) обладает мелиттин (полипептид из пчелиного

яда, сосотоящий из 26 аминокислотных остатков,М-2840). Бактериальный

эндотоксин, выделенный из Salmonella typhi, смягчал пострадиационное

поражение и в том случае, если вводился через 30 мин после окончания

облучения. Защитное действие было обнаружено у полисахарида зимозана,

выделенного из дрожжевых клеток, у полисахаридов, выделенных из бактерий

Salmonella paratyphi и Proteus vulgaris.Наибольший статистически значимый

эффект отмечен у эстрадиола по сравнению с метилтестостероном,

диэтилстильбэктролом, дипропионатэстрадиолом.

В качестве противолучевых средств и препаратов, применяемых в

комбинациях с эффективными радиопротекторами, часто используются продукты

метаболизма: нуклеиновые кислоты, витамины, коферменты, углеводы, липоиды,

флавоноиды, аминокислоты, промежуточные продукты обмена.

Неспецифическое радиозащитное действие оказывает внутрибрюшинное

введение 1,5 мл кипяченого коровьего молока за 1-2 сут. до тотального

рентгеновского облучения. В других работах было выявлено радиопротективное

действие парентерального введения цельной цитратной крови, экстракта крови

солкосерила, бензольного экстракта клеток крови человека. Применение

сывороточных глобулинов с нормальными аутоантителами перед облучением (или

в лечебном варианте после него) повышало выживаемость мышей, морских

свинок, крыс, кроликов, подвергнуых летальному (-облучению в дозах ЛД80-

100/30.

К числу противолучевых препаратов пролонгированного действия

относятся также природные адаптогены. В отличие от радиопротектов они

обладают неспецифическим действием, повышая общую сопротивляемость

организма к различным неблагоприятным факторам. Адаптогены проявляют

радиозащитную способность если их вводить многократно за много дней до

облучения в дозах, ниже летальных. Они эффективны при остром, но при

пролонгированном или фракционированном облучениях дают наибольший эффект.

Омечаются также отсутствие побочных эффектов при использовании

радиозащитных доз адаптогенов. Наиболее эффективными препаратами этой

группы являются экстракты жень-шеня, элеутерококка, китайского лимонника.

Явное снижение чувствительности лабораторных животных обнаружено при

введении перорально сухого экстракта гречихи, а также при блокаде

ритикулоэндотелиальной системы с пормощью частиц угля, полестерола, латекса

или гликогена. Однако в целом механизм радиозащитного действия адаптогенов

на организм пока не выяснен. Некотрые авторы к адаптогенам причисляют АТФ и

АДФ, аденин нуклеотиды, что связано с их нормализующим влиянием на

энергетический и генетический аппараты клеток. Установлено, что

многократное 20-суточное внутримышечное введение витамина С повышало

радиорезистентность лягушек, голубей, мышей. Было замечено также, что на

радиорезистентность лабораторных животных благотворное влияние оказывает

рациональное питание, что открывает перспективы эффетивной длительной

защиты организма от летального воздействия ионизирующего излучения.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОПРОТЕКТОРОВ

Более 20 лет в радиобиологии существует термин “идеальный

радиопротектор”, но его содержание постоянно обновлялось и обогащалось.

Считается, что основные критерии применимости радиопротекторов должны

соответствовать их целевому назначению с учетом того, как они могут

использоваться:

1) как средства индивидуальной химической защиты от внешнего

воздействия ионизирующего излучения при сравнительно

кратковременном облучении в дозах с бльшой мощьностью (например,

при ядерных взрывах, солнечных вспышках);

2) для защиты от радиации при длительном облучении в дозах с малой

мощностью (например, при прохождении радиактивного облака, при

длительных космических полетах);

3) в качестве средств, повышающих устойчивость организма к радиации

при рентгено- и радиотерапии.

Существуют различные способы оценки радиозащитной способности

противолучевых средств. При этом можно использовать такие критерии как

влияние радиации на продолжительность жизни и выживаемость.

Выживаемость животных - наиболее простой способ определения защитной

способности препарата. Обычно о защитной способности судят по разности

между выживаемостью в течение месяцев после облучения в опыте и в контроле

(в процентах), либо по отношению этих показателей (индекс эффекта).

Наиболее четкие результаты наблюдаются, как правило, при дозе, равной или

превышающей величину ЛД100. В этом случае, когда доза излучения ниже, и в

контроле погибают не все животные, а протектор характеризуется 100%-ой

эффективностью, разность между опытом и контролем уменьшается и,

следовательно, данные о защитной способности протектора будут занижены.

ФИД или ФУД - фактор изменения (уменьшения) дозы определяется по

отношению равноэффективных (по поражающему действию) доз излучения в опыте

и контроле. Это отражает общепринятое представление, согласно которому

протектор как бы снижает величину поглощенной дозы радиации. Иными словами,

реакция предварительно защищенных и затем облученных животных (клеток)

слабее, как если бы они получили меньшую, чем в контроле, дозу. Для

определения величины ФУД большое значение имеет выбор доз, для

млекопитающих чаще всего используют отношение ЛД50/30 в контороле:

[pic]

При оценке противолучевой эффективности препаратов облучение животных

с протектором (опыт) и без него (контроль) необходимо производить

одновременно. Это диктуется необходимостью строгого соблюдения правил

облучения и дозиметрии. По количественному критерию выживаемости ФУД

учитывают действие различных доз излучения.

Для практической применимости препарата необходимо сопоставление

защитных и летальных доз. Такое сопоставление включает в себя

“терапевтический индекс”, “терапевтическую широту”, “протекторный индекс”.

П.Эрлих определил терапевтический индекс как отношение минимально

активной дозы к максимально переносимой. Позднее вместо них стали

использовать полулетальную дозу и дозу, излечивающую 50% животных. В

применении к радиопротекторам Д.Томсон определил терапевтический индекс

(Т.И.) как отношение полулетальной дозы к эффективной (в защитном

отношении) дозе:

[pic]

Препараты, имеющие терапевтический индекс больше 3, относятся к

слаботоксичным.

Терапевтическую широту определяют по отношению максимально

переносимойц дозы к радиозащитной дозе препарата.

Одним из качественных показателей эффективности радиопротекторов

является протекторный индекс (I). Достоинство такого способа оценки

противолучевой активности заключается в учете, наряду со степенью защиты,

терапевтической широты их действия. Протекторный индекс выражается

следующей формулой:

[pic]

где ЛД50 - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных,

ЭД - доза вещества, приводящая к эффекту защиты,

а - процент животных, выживших при использовании эффективной

дозы, при 100%-ой гибели животных, облученных без защиты протектором;

Существующая шкала эффективности радиопротекторов позволяет

дифференцированно оценивать эффективность последних.

Шкала эффективности радиопротекторов Таблица 1

|0 - 1 |2 -5 |6 - 10 |11 - 14 |>15 |

|Неэффективен |малоэффективен |умеренно |эффективен |высоко |

| | |эффективен | |эффективен |

Для учета токсических эффектов радиопротекторов используется

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6