Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність
24 МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ Арзуманов Павло Спартакович УДК 547.856.1:547.583.5:547.584:547.461:54.057 СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИДУ ТА ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ; ЇХ ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Харків - 2008 Дисертацією є рукопис. Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України. Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор ШЕМЧУК Леонід Антонович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор ЛЕСИК Роман Богданович Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Захист відбудеться “15” лютого 2008 р. о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4). Автореферат розісланий “14” січня 2008 р. Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, проф. Малоштан Л.М. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Однією з актуальних задач як органічного синтезу, так і фармацевтичної науки і практики є розробка нових оригінальних методів синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі високоефективних і малотоксичних лікарських засобів. Одним із плідних напрямків, який останнім часом активно розвивається, є пошук БАР серед похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це пов'язано з тим, що вони є зручними структурами для хімічної модифікації молекули, в тому числі і для синтезу конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі. Хімічні дослідження в ряду похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводяться, головним чином, у двох напрямках: розробка ефективних методів синтезу і дослідження їх хімічних перетворень. Хіназолінонова структура входить до складу численних лікарських препаратів, а введення в їх структуру дикарбонових кислот, які є природніми метаболітами, як правило, приводить до зменшення токсичності синтезованих сполук. Похідні хіназолінону тривалий час є предметом досліджень в НФаУ (наукові школи проф. Петюніна П.О., проф. Черних В.П.) і створення снодійного препарату “Ортоналу” - є кращим прикладом цього. Наведені факти зумовили необхідність синтезу нових похідних 3_аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот, дослідити їх реакційну здатність, фізико-хімічні властивості та біологічну дію. Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (“Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку “структура - дія”, створення нових лікарських препаратів”, номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України. Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи стала розробка ефективних способів синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої; вивчення будови синтезованих сполук, проведення їх фармакологічного скринінгу. Задачі дослідження: 1. Розробити препаративний метод синтезу діацильних похідних антранілогідразиду та дослідити умови їх циклізації у похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів. 2. Дослідити реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму. 3. Здійснити синтез етилового естеру 3-сукцінімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золіну, провести розрахунки зарядів на реакційних центрах методом АМ1 з метою визначення реакційної здатності естерної групи та імідного циклу. Дослідити реакції з N- та О-нуклеофілами. 4. Вивчити вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації. 5. Дослідити взаємодію діетилоксалату з антранілогідразидом в умовах мікрохвильового опромінення. 6. Провести синтез 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, на його основі одержати моно- та біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карба-моїлпропанонової кислоти та дослідити їх аміноліз, гідразиноліз та лужний гідроліз. 7. Здійснити синтез естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, з цією метою дослідити взаємодію антранілогідразиду з діалкілоксалатами, етиловим естером оксамінової кислоти. 8. Довести інструментальними методами аналізу (спектроскопія УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н, елементний аналіз) будову синтезованих сполук. 9. Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук (програма PASS) з метою виявлення серед них потенційних БАР. З урахуванням результатів прогнозування біологічної активності, провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин. 10. При виявленні речовин, що становлять інтерес для подальших поглиблених фармакологічних випробувань, розробити методики стандартизації їх субстанцій, які можуть бути використані при підготовці відповідного аналітичного нормативного документа. Об'єкти досліджень - синтетичні похідні 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золінів. Предмет досліджень - методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Методи дослідження - синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилування, амідування, циклодегідратації, гідразинолізу та ін.), їх мікрохвильове активування; доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук фізико-хімічними методами аналізу (спектроскопії УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н, елементного аналізу); комп'ютерні методи прогнозування біологічної активності, вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз отриманих результатів та їх узагальнення. Наукова новизна. Розроблені методи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі діацильних похідних антранілогідразиду, що містять залишки однієї або різних дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що реакція циклодегідратації відбувається при нетривалому кип'ятінні в оцтовій кислоті, що пов'язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідразидного фрагменту (б-ефект). Етиловий естер оксамінової кислоти реагує з амідом та гідразидом антранілової кислоти не естерною, а амідною групою. Виявлено, що в реакції бензиламіну з діетоксалілантранілогідразидом поряд з амідуванням відбувається утворення бензиламонієвих солей, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів. Знайдено, що амідування, гідразиноліз та лужний гідроліз молекули 3_сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти перебігають не за естерною групою (що можна було б очікувати за розрахунками зарядів реакційних центрів методом АМ1), а по імідному кільцю. Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації. При мікрохвильовому опроміненні суміші антранілогідразиду та діетилоксалату одержано 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N_нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3_аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4_оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2_карбоксіоксанілової кислоти. Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3_аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти при нетривалому нагріванні антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті (заявка на винахід № а200710824 від 01.10.2007 р.). Практичне значення одержаних результатів. На основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот розроблені препаративні методики синтезу відповідних похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, як зручних структур для хімічної модифікації, що значно розширює можливості пошуку нових біологічно активних сполук з високою біологічною активністю та низькою токсичністю. Запропоновано доступний метод синтезу естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти - зручних синтонів синтезу, в тому числі і конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі. Отримані експериментально-теоретичні дані розширюють можливості синтезу різноманітних сполук на основі похідних дикарбонових кислот. Проведений фармакологічний скринінг виявив сполуки, які проявляють антиексудативну та антимікробну дії. Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду ВНЗ України. Особистий внесок здобувача. В наукових працях, опублікованих із співавторами Шемчуком Л.А., Чернихом В.П., Диким І.Л., Левашовим Д.В. Старчіковою І.Л., Шемчук Л.М., Криськівим О.С., Ситніком К.М. особисто автором виконані: пошук та аналіз літературних даних щодо методів синтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та конденсовних гетероциклів з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохінозоліну; синтез 2-R-3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та їх функціональних похідних і гетероциклічних сполук на їх основі; синтез похідних 3-R-аміно4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонових кислот; обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень. Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на: Український науково-практичній конференції (Харків, 2003), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Український науково-практичній конференції “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, присвяченій пам'яті проф. П.О. Петюніна (Харків, 2006), Міжнародній конференції з органічної хімії “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006). Публікації. Основні положення дисертаційної роботи опубліковано у 4 статтях (у наукових фахових виданнях), 1 заявці на винахід і 7 тезах доповідей на з'їздах та науково-практичних конференціях різних рівнів. Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів експериментальних досліджень, загальних висновків, списку використаної літератури, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 115 сторінок, з них 100 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 50 схемами, 8 рисунками, 13 таблицями. Перелік використаних джерел літератури містить 145 найменувань, серед яких 84 іноземні.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ 1. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду При обробці антранілогідразиду (2.1) подвійною кількістю етоксалілхлориду в присутності триетиламіну одержано етиловий естер 2-(N`-етоксалілгідразино-карбоніл)оксанілової кислоти (2.2). Амідування діестеру (2.2) проводили подвійною кількістю бензиламіну у середовищі етанолу при кімнатній температурі. В результаті одержали бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.3). Утворення солі (2.3) обумовлено кислотними властивостями естерів N_ацил-гідразидів шавлевої кислоти, які, як відомо, здатні утворювати з аліфатичними амінами відповідні солі як NH-кислоти. Результат реакції не змінився і при збільшенні кількості бензиламіну - (1:3). Ключовим фактором перебігу цієї реакції можна вважати температуру, оскільки вже при незначному нагріванні діестеру (2.2) з потрійною кількістю бензил-аміну було одержано бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-бензиламіно-оксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.4). При підкисленні бензил-амонієвих солей (2.3, 2.4) хлоридною кислотою до рН=1 виділено відповідний амідоестер (2.5) та діамід (2.6).
Страницы: 1, 2, 3
| 
