интеграционных заболеваний более широк. Представление об опухолях как

интеграционных заболеваниях создает новые аспекты изучения их патогенеза,

профилактики и лечения. "Несмотря на гипотетичность некоторых суждений, -

сказал Зильбер в заключение, - приведенные данные основаны на точных

фактах... И это явится стимулом к широкому развертыванию исследований в новых

направлениях".

А. А. Смородинцев возражал против стремления возводить вирусные нуклеиновые

кислоты в ранг абсолютно самостоятельных инфекционных агентов, способных

выходить из зараженных клеток и циркулировать в организме в качестве

полноценных возбудителей. По его мнению, "участие нуклеиновых кислот в

явлениях репродукции вирусов не дает оснований к переоценке их роли в

естественном развитии острых инфекционных процессов, обусловленных участием

зрелых вирусных частиц, способных полноценно проникнуть в чувствительные

клетки и дифференцировать чувствительные и резистентные ткани".

Забегая вперед, скажем, что правы были оба, каждый по-своему. Через несколько

лет они дали более точные формулировки, учитывающие мнения оппонентов.

Зильбер подчеркнул, что острая вирусная инфекция не относится к

"интеграционным болезням", а Смородинцев согласился с тем, что "роль вирусных

нуклеиновых кислот может быть учтена как существенный или даже главный фактор

развития вирусных опухолей..."

Это сближение крайних точек зрения объяснялось накоплением огромного

количества новых фактов об особенностях разных вирусов. Оказалось, что в

одних случаях нуклеиновая кислота вируса действительно индуцирует острый

процесс, разрушение клеток. Это нуклеиновая кислота инфекционных

(вирулентных) вирусов, в других - она интегрируется с клеточным геномом.

Таковы нуклеиновые кислоты "умеренных" фагов, это было известно. Но может ли

такой процесс иметь место при взаимодействии вирусов и клеток высших животных

и человека?

...1964 год. Москва. Ученые, собравшиеся со всех концов планеты, отмечали

столетие со дня рождения Д. И. Ивановского. Доклад Л. А. Зильбера носил

странное название: "Неинфекционные вирусы". К этой необычной группе вирусов

он отнес все ДНК-содержащие онкогенные вирусы. Ученый сказал тогда буквально

следующее: "...можно считать доказанным, что механизм их действия на клетку

заключается в основном в интеграции их нуклеиновой кислоты с геномом клетки,

благодаря чему в клетке возникают наследственные изменения, выводящие клетку

из соподчинения системам, регулирующим клеточный рост".

"То, что вы имеете в виду, - горячо возражал профессор В. Л. Рыжков, - есть

гибридизация на молекулярном уровне. Но гибрид между человеком и вирусом

немыслим, это абракадабра, с точки зрения генетика!".

Прошло несколько лет, и интеграция геномов вируса и клетки получила четкое

экспериментальное подтверждение. К счастью, это произошло еще при жизни

Зильбера, в середине 60-х годов, и было доказано на модели паповавирусов.

Странное название "папова" образовано из первых слогов названий ДНК-

содержащих онкогенных вирусов папилломы, полиомы, вакулиолизирующего вируса

(ПАНОВА).

Именно тогда было установлено, что ДНК паповавирусов действительно

встраивается (интегрирует) в ДНК хромосом клеточных ядер. При этом она теряет

способность самостоятельно удваиваться и давать жизнь новым вирусам. Отныне

она реплицируется только вместе с хромосомой клетки-хозяина! Это и означает

интеграцию двух геномов: онкогенного вируса и клетки-хозяина. Это и

заподозрил Зильбер за много лет до того, как это было фактически выявлено.

Именно здесь и скрыта основа основ вирусогенетической концепции происхождения

злокачественных опухолей.

Концепция, подкрепленная множеством фактов и опытов, стала теорией. Мы

изложим самую ее суть, неизбежно кратко и упрощенно.

Итак, ДНК вируса объединилась с ДНК клетки, отныне они взаимно влияют друг на

друга. Клеточная ДНК подавляет (репрессирует) ту часть вирусного генома,

которая заведует синтезом структурных вирусных белков и оставляет без

изменения ту часть, которая отвечает за синтез ранних белков. Поэтому

производятся все новые и новые ранние белки, а структурные вирусные белки

клетка вообще не продуцирует.

Роль ранних белков состоит в том, чтобы обеспечить непрерывное конвейерное

производство сердцевины вируса - вирусной нуклеиновой кислоты. В драме

"вирулентный вирус-клетка" ранние белки с успехом играют эту роль,

обеспечивая быструю наработку многих молекул вирусной РНК (или ДНК) по

"чертежу" одной проникшей молекулы.

В драме "умеренный (интеграционный) вирус-клетка" действие развертывается

существенно иначе. Нуклеиновые кислоты вируса и клетки объединились, но

ранние белки стараются сыграть свою обычную роль. Для удвоения (репликации)

ДНК необходимо в общей сложности участие 10 разных ферментов. Но геном

паповавирусов может вызвать синтез всего 6 белков. И чтобы ранние белки все

же выполнили свою главную миссию, необходимо активизировать деятельность

клеточных ферментов, принимающих участие в синтезе клеточной ДНК, поставив их

на службу вирусам.

Но при объединении геномов вируса и клетки ферменты бездействуют, синтез

структурных вирусных белков заторможен клеткой; происходит лишь синтез ранних

белков, он идет беспрерывно, постоянно. При этом все время удваивается и ДНК

клетки, в которой сидит ДНК вируса, что понуждает клетку к беспрерывному

клеточному делению. Итак: ранние белки "подталкивают" клетку к

преждевременному делению, каждое новое деление приводит к новому синтезу

ранних белков, а те опять... Порочный круг замкнулся. Вирусная нуклеиновая

кислота, как кнут, погоняет клеточное размножение, выходящее из-под

регулирующих воздействий организма. Автономно и постоянно делящиеся клетки

приобретают целый комплекс новых свойств, теряя при этом нормальный облик,

становясь лично бессмертными и неся при этом гибель организму...

Повторяем, фактическое доказательство интеграции ДНК паповавирусов, прежде

всего вакуолизирующего вируса (так называемого ОВ40-"0"-обезьяньего) были

получены при жизни Зильбера в его лаборатории и в лаборатории выдающегося

американского вирусолога Р. Далбекко. Но вопрос о том, является ли механизм

интеграции обязательным и для РНК-содержащих онкогенных вирусов, оставался к

1966 году открытым.

Действительно, как можно представить себе интеграцию вирусной РНК в клеточную

ДНК? Молекулярная биология таких механизмов не знает. А ведь РНК-содержащие

онкогенные вирусы весьма многочисленны и значительны. Достаточно напомнить,

что к их числу относится знаменитый вирус куриной саркомы, об открытии

которого П. Раусом в 1911 году мы говорили в самом начале этой главы.

Вирус саркомы Рауса был тщательно изучен в лаборатории Зильбера. Было

установлено, что вирус этот может преодолевать видовой барьер и вызывать

опухоли у млекопитающих - крыс и морских свинок. За это открытие Л. А.

Зильбер и Г. Я. Свет-Молдавский, И. Н. Крюкова и А. С. Скорикова были

удостоены Государственной премии СССР. Но как РНК этого онкологического

"чемпиона" может интегрировать в клеточную ДНК, оставалось неясным. В

вирусогенетической концепции происхождения рака зияла крупная брешь-Правда,

еще в 1964 году совсем молодой тогда ученик Р. Далбекко, Г. Темин, высказал

ряд соображений о том, что геном вируса саркомы Рауса сохраняется в

пораженной им клетке в форме этакого "провируса", который представляет собой

не РНК, а ...ДНК! Интересная гипотеза! Но... совершенно непонятно, как РНК

вируса саркомы Рауса могла превратиться (!) в ДНК. Молекулярная биология

таких превращений не знала, а Г. Темин был... очень молод и крайне

самонадеян.

Надо отметить, что, к счастью, с этими чертами легко сочетались поразительная

трудоспособность и редчайшая целеустремленность. По сути дела, он всю жизнь

занимался одним вопросом, который ему предложил еще в студенческом кружке его

учитель Р. Далбекко - механизмом репродукции вируса саркомы Рауса. Первые 8

лет работы, с 1956 по 1964, привели Темина к созданию гипотезы провируса, в

которую, будем справедливы, почти никто не поверил, а следующие 6 лет ушли на

доказательство этой гипотезы. В 1970 году Г. Темин, работавший в

Висконсинском университете, и независимо от него в Массачусетском

технологическом институте Д. Балтимор обнаружили у некоторых РНК-содержащих

вирусов неведомый доселе фермент, способный синтезировать ДНК-копию на

матрице вирусной РНК. Статья Г. Темина, опубликованная в январском (за 1972

год) журнале "Nature", так и называлась: "Синтез ДНК, направляемый РНК".

Вновь открытый фермент получил название "обратная транскриптаза" (ревертаза),

а все вирусы, его содержащие, стали именоваться весьма своеобразно и даже

несколько игриво - "ретровирусы". За это открытие Г. Темин и Д. Балтимор были

удостоены Нобелевской премии, это было признано величайшим событием в

биологии, а в вирусогенетической концепции закрылась гигантская брешь.

Мы недаром назвали эту главу столь пространно: об онкогенных вирусах, природе

рака и... многом другом.

Это действительно так: начав рассказ с гипотезы Борреля о возможной роли

вирусов в происхождении рака, мы буквально не можем остановиться, поток

событий несет нас и помимо нашей воли заставляет касаться все новых и новых

биологических проблем....

Итак, изучение первого, по-своему классического объекта онковирусологии -

вируса куриной саркомы, начатое Раусом в 1911 году, привело Темина и

Балтимора к открытию обратной транскрипции и нового фермента - ревертазы.

Значение этого открытия оказалось столь велико, что мы вынуждены сейчас

коснуться проблем, далеко выходящих за рамки и онкологии и вирусологии.

Со времени выдающегося открытия Уотсона и Крика, то есть с середины 50-х годов

нашего века, бесспорной считалась основная догма биологии, согласно которой

гены, заключенные в двойной спирали ДНК управляют активностью любой клетки

посредством двух процессов: транскрипции, в ходе которой на ДНК как на матрице,

синтезируются молекулы РНК, и последующей трансляции, в ходе которой на РНК,

как на матрице, синтезируются молекулы белков. Путь ДНК->РНК->белок

казался единственным, незыблемым и универсальным! РНК-содержащие вирусы

казались несущественным, хотя и очевидным исключением, о котором не очень-то и

задумывались... Никто, однако, не сомневался в том, что наследственная

информация у этих вирусов хранится не в ДНК, а в РНК, ну а остальное происходит

"почти так же", как у ДНК-содержащих вирусов. Достаточно сравнить репродукцию

вируса полиомиелита и гриппа, например, чтобы в этом убедиться.

В течение первого десятилетия после открытия Теминым и Балтимором обратной

транскрипции, то есть до начала 80-х годов, казалось, что этот необычный

феномен, укладывающийся в совсем иную формулу:

РНК->ДНК->белок, касается только одного из семейств РНК-содержащих вирусов

- ретровирусов, где он и был обнаружен, и более никого. Хотя слов нет:

семейство это весьма обширно, а представители его заслуживают самого

пристального внимания.

В семейство ретровирусов входит три так называемые подсемейства:

1. опухолевые вирусы,

2. вирусы - возбудители некоторых медленных инфекций,

3. так называемые "пенящие" вирусы.

К первому из этих подсемейств относятся возбудители лейкозов и некоторых

плотных опухолей млекопитающих, птиц и рептилий, единственный бесспорный

(пока!) возбудитель опухолевого процесса у человека (вирус так называемого Т-

клеточного лейкоза людей) и агент, вызывающий... СПИД, - ни больше ни меньше!

Заметим, однако, что вирус СПИДа обратную транскриптазу содержит, но

опухолеродным не является: в отличие от своего близкого собрата - вируса Т-

клеточного лейкоза человека - он не трансформирует человеческие лимфоциты, а

убивает их.

Ко второму подсемейству относятся возбудители некоторых так называемых

медленных инфекций. Мы уже упоминали об их существовании. Само понятие такого

рода ввел в науку исландский исследователь В. Сигурдссон в 1954 году,

высказав предположение о причине медленной инфекции-скрепи (почесухе овец).

К подсемейству пенящих относятся вирусы, не обладающие онкогенностью, но

поражающие многих млекопитающих, включая человека и вызывающие так называемые

синцитиеобразующие эффекты, то есть слияние клеток.

Уже из этого краткого перечня вытекает, что обратная транскрипция вовсе не

равнозначна злокачественной трансформации. Для всех перечисленных агентов

характерно образование ДНК-копии вирусной ДНК и встраивание этой копии в ДНК

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6