Мутации структуры белковоподобного сополимера. Компьютерное моделирование

66

66

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Тверской государственный университет

Химический факультет

Кафедра неорганической и аналитической химии

Направление 510500 - Химия

Новиков Виктор Викторович

Мутации структуры белковоподобного сополимера. Компьютерное моделирование

Магистерская диссертация

Научный руководитель

д.ф.-м.н. проф. Халатур П.Г.

______________________

Работа допущена к защите

« ___ » __________ 2003 г.

Декан химического факультета

д.х.н. профессор Лапина Г.П.

_________________________

Тверь - 2003

План

• 1. Введение
• 2. Литературный обзор
• 2.1. Механическая модель молекулы
• 2.2. Методы компьютерного моделирования полимеров. Метод Монте Карло. Метод Молекулярной динамики
• 2.2.1 Основные подходы к математическому моделированию макромолекул
• 2.2.2. Методы молекулярной динамики (МД)
• 2.2.3. Метод Монте-Карло (МК)
• 2.2.4. Особенности компьютерного эксперимента
• 2.2.5. Решёточные и континуальные модели
• 2.2.6. Трудности машинного эксперимента
• Периодические граничные условия
• 2.2.7. Модернизированные методы компьютерного моделирования
• 2.3. Мотивы укладки цепи в белковых молекулах
• 2.4. Методы анализа белковых структур
• 2.4.1. Определение гомологии первичных структур
• 2.4.2. Нахождение вторичной структуры
• 2.4.3.Метод протягивания
• 2.4.4. Дизайн белковых молекул
• 2.5. Конформационно-зависимый дизайн последовательностей цепи
• 2.5.1. НР - сополимеры, «приспособленные к адсорбции»
• 2.5.2. Молекулярные диспергаторы
• 2.5.3. Моделирование мембранных белков
• 2.7. Белковоподобные сополимеры. Дизайн, структура, свойства
• 2.8. Оптимизация последовательностей белковоподобных сополимеров глобулярных белков
• 2.9. Дальнодействующие корреляции в белковоподобных сополимерах
• 3. Экспериментальная часть
• 3.1. Модель и метод моделирования
• 3.2.Модель молекулярной эволюции
• 3.3. Методы анализа
• 4. Результаты и обсуждение
• 5. Заключение
• 6. Список литературы

Концепция эволюции является одним из краеугольных камней в современных естественных науках: в космологии обсуждается эволюция вселенной, в геологии эволюция Земли, в биологии эволюция живого мира. Эту идею можно использовать и в полимерной науке [1,2]. Соответствующие положения этой проблемы достаточно ясны. В настоящее время биополимеры ( белки, ДНК, РНК) обладают сложной первичной структурой (последовательность мономерных звеньев ) которая определяет их функции и структуру ( в том числе и третичную структуру глобулярных белков). Поэтому эти последовательности ( 20-ти буквенный алфавит в случае белков и 4-х буквенный в случае ДНК и РНК) должны значительно отличаться от случайных и часто проявляют значительные корреляции на различных массштабах. Другими словами, естественно ожидать, что количество информации в таких последовательностях относительно высоко сравнительно высоко по сравнению со случайными (ДНК содержит всю генетическую информацию).

С другой стороны, на начальном этапе до биологической эволюции могли образовываться только случайные последовательности или последовательности с короткодействующими корреляциями. Можно добавить, что по ходу молекулярной эволюции первичные структуры сополимеров становились всё сложнее и сложнее, пока не достигли уровня сложности современных биополимеров. Исследование различных возможностей эволюции последовательностей сополимеров является областью, где концепцию эволюции можно использовать в контексте науки оп полимерах.

Стоит заметить, что, так как количество информации последовательности можно определить количественно, то весь процесс эволюции биополимерных последовательностей может быть точно определён в математических терминах, которые не всегда применимы для других случаях эволюции.

С другой стороны, сформулированные фундаментальные проблемы чрезвычайно сложны из-за отсутствия прямой информации о ранней добиологической эволюции. Поэтому особый интерес представляют модельные системы эволюции последовательностей, которые показывают различные возможности появления сложной статистики и дальнодействующих корреляций в последовательностях. Так как при помощи случайных мутаций невозможно увеличить количество информации последовательности, то такие модельные системы должны принимать во внимание связь между конформацией полимерной цепи и эволюцией последовательности.

Один из вариантов конформационно-зависимого дизайна сополимеров, который ведёт к статистически достаточно сложным последовательностям рассмотрен в статьях [3,4,5]. Подход заключается в модифицировании поверхности глобулы. Звеньям, находящимся на поверхности присваивается индекс Р (гидрофильные звенья), а находящимся в ядре глобулы - Н (гидрофобные). Конформация полученного сополимера зависит от Н-Н, Н-Р и Р-Р взаимодействий.

Такие сополимеры были названы в статье [3] белковоподобными сополимерами, так как они отражают одну из важных особенностей реальных глобулярных белков: возможность образования плотного гидрофобного ядра, стабилизированным гидрофильными петлями, в глобулярной конформации. Благодаря этой особенности эти белки в глобулярной конформации.не выпадают в осадок в растворе Следует отметить, что образование гидрофильных звеньев является только одним из свойств белков, поэтому белковоподобные сополимеры не имеют общего с реальными белками. Можно говорить только о сходстве белковоподобных сополимеров и сополимеров, появляющиеся на ранних этапах эволюции.

Были предложены простые различные компьютерные модели, описывающие эволюцию сополимерных последовательностей. Однако, цель большинства этих моделей - решить различные модели физики белка, т.е. проблему конструирования специфической аминокислотной последовательности, которая будет термодинамически стабильна в третичной глобулярной структуре и будет способна быстро сворачиваться в эту конформацию при данной температуре.[6,7] Мы предлагаем другой подход. Именно:

1. Мы предлагаем модельную систему молекулярной эволюции последовательностей сополимеров, в которой возможны две основные возможности: восходящая и нисходящая ветви эволюции ( в терминах количества информации последовательности), зависящей от параметров взаимодействий между звеньями.

2. Мы исследовали применимость теоретико-информационных характеристик для описания молекулярной эволюции.

В ряде задач физической химии удобно рассматривать молекулу не как электронно-ядерную систему, а как систему взаимодействующих атомов (механическая модель молекулы).

Механическая модель не противоречит квантовой механике, а при некоторых ограничениях (среди них, прежде всего, следует упомянуть теорему Борна-Оппергеймера) может быть выведена из неё.

В приближении МО ЛКАО ССП энергия молекулярной системы выражается как сумма одно-центровых взаимодействий (), двуцентровых взаимодействий (), трёхцентровых взаимодействий ( ) и т.д.

Одно-центровые и двуцентровые интегралы естественно отнести к парам ядер (атомов), трёхцентровые интегралы- к тройкам ядер (атомов) и т. д .Тогда получаем энергию молекулы в атом-атомном приближении здесь суммирование ведётся по всем парам атомов, по всем тройкам атомов и т.д.

Многочастичные взаимодействия вносят малый вклад в энергию системы, и ими часто пренебрегают.

Парные взаимодействия удобно разбить на взаимодействия атомов, валентно связанных между собой, и взаимодействия атомов, валентно между собой не связанных.

Предполагается, что энергию взаимодействия можно разделить на ряд составляющих.

Энергия деформации связи.

При отклонении длин связей от их нормального значения возникает энергия деформация связи (Есв). Обычно связь рассматривают как гармонический осциллятор. При этом можно предположить, что при малых деформациях энергия ковалентных связей подчиняется следующей зависимости.

U(R) = K(R-Ri)2 (2.3)

Где К - силовая постоянная,

R - равновесная длина связи

Ri - мгновенная длина связи

Рассмотрим вопрос о способе описания валентных связей. Здесь существует альтернатива[9]: 1) моделировать связи каким-либо гладким потенциалом (например гармоническим или потенциалом Морзе), 2) учитывать их как абсолютно жёсткие (геометрические) ограничения. Оба способа имеют свои преимущества и недостатки. В первом случае справедливы простые уравнения Ньютона. Однако из-за высокой "жёсткости" обычных валентных потенциалов связанные частицы могут совершать быстрые колебательные движения, учесть которые можно при очень малом шаге интегрирования. Поэтому даже после весьма большого числа шагов эволюции системы будет на самом деле прослежена лишь в течении короткого интервала времени. Проблема решается путём удаления соответствующих степеней свободы при рассмотрении химических связей как постоянных геометрических ограничений. При этом в системе действует единственный невалентный потенциал, который и задаёт минимальный временной масштаб. Однако в подобной постановке движение частиц описывается уже не уравнениями Ньютона, а уравнениями Лагранжа, что усложняет вычислительную схему и делает её более трудоёмкой. Кроме того, абсолютно жёсткие связи не вполне правильно отвечают реальной ситуации.

Оптимальный вариант состоит в подборе таких валентных потенциалов, жёсткость которых мало отличается от невалентных. Один из них, известный как потенциал FENE, имеет вид

-kr02 ln[1-(r/r0)] при r < r0

Uij(r) = (2.4)

при r > r0

Здесь r - расстояние между парой связанных частиц i и j, а параметры k и r0 принимаются равными 10/2 и 1.95. Другой удачной аппроксимацией является конструкция из двух потенциалов Леннарда-Джонса, действующих навстречу друг к другу и описывающих только отталкивание.

0[(b/r)12 - 2(b/r)6 +1 при r < b

Uij(r) = (2.5)

0 b12 _ 2b6 +1 при r > b

(2b-r)12 (2b-r)6

Здесь b - заданная длина связи между частицами i и j. Данная функция имеет нулевой минимум при r = b и становится бесконечной при r = 0 и r = 2b.

Энергия деформации углов.

Для каждого атома в молекуле существуют некоторые идеальные углы, отклонение от которых требуют затрат энергии угловых деформаций (Еугл). Предполагается, что эта энергия аддитивна, причём при малых отклонениях справедлив закон Гука. Аналогично энергии деформации связей можно записать.

U() = C(i - )2 (2.6)

Где С - силовая константа,

- идеальное значение угла связи,

i - мгновенное значение угла связи

Деформация углов происходит значительно легче, чем деформация связей ( константа К на порядок выше, чем С).

Для описания угловых напряжений можно использовать потенциал (2.5), если в качестве параметра b взять расстояние между атомами, разделенными двумя связями.

Невалентные взаимодействия атомов (Ес).

В попарно аддитивном приближении стерический вклад в потенциальную энергию молекулы выражается через взаимодействия отдельных атомов[10].

Ec = fij(r) (2.7)

i < j

Взаимодействия валентно не связанных атомов складывается из дисперсионного (а также индукционного и ориентационного) притяжения и отталкивания, возникающего из-за перекрывания электронных оболочек на малых расстояниях. На рис. 2.1 показана потенциальная функция f(r) взаимодействия двух атомов в зависимости от расстояния r между ними.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7