Кристаллы имеют вид игл длиной приблизительно 40-60 нм, шириной 20 нм, и толщиной 1,5-5 нм [50]. Минеральный компонент кости содержит примеси ионов фтора, магния, натрия, СО32- и др. [21] (табл. 1). Все эти анионы и катионы имеют важное значение для физиологии костной ткани. Например, карбонат группы в Б-положении (замещение групп РО43-) увеличивают резорбируемость костной ткани, то есть влияют на процессы растворения-осаждения апатита с участием внеклеточных жидкостей организма. Кроме того, карбонат-группы играют важную роль в биохимических взаимодействиях костной ткани с плазмой крови. Ионы магния принимают участие в процессах адгезии клеток. Ионы фтора регулируют скорость резорбции костной ткани.

Кристаллы апатита ориентированы таким образом, что их продольная ось параллельна оси фибрилл. Соотношение Са/Р в минеральной фазе костной ткани колеблется от 1,37 до 1,67 [51-53]. В биологическом цикле минеральные структуры начинают формироваться через несколько дней после появления органического матрикса, по-видимому по механизму гетероэпитаксиального роста. Матрикс первоначально подвергается воздействию ферментов, в том числе нейтральных металлопротеиназ [54]. Одним из элементов этой ферментной обработки является гидролиз протеогликанов, которые подавляют процесс образования минеральных структур. Их ингибирующая активность определяется степенью сульфатирования [54,55]. В зависимости от условий возможно образование нескольких фаз фосфата кальция. Наименее растворимый ГА возникает в нейтральной или основной среде. При кислых рН часто появляются минералы типа дикальцийфосфатдигидрата (ДКД), АФК и октокальцийфосфата (ОКФ), что предполагает недостатки в структуре минерала. ДКФ, АФ и ОКФ, по-видимому, служат предшественниками при формировании апатита. Хотя эти кислые фазы фосфата часто обнаруживаются в процессе кристаллизации in vitro, при изучении остеогенеза in vivo они выявляются редко. В последнем случае ситуация еще больше усложняется присутствием большого количества различных ионов и молекул, которые могут быть включены в кристаллическую решетку или адсорбированы на кристаллических поверхностях. Более того, в биологическом апатите ДКФ и ОКФ обычно встречаются только во время патологической кальцификации, где величина рН зачастую относительно низка. При нормальной in vivo кальцификации эти фазы не найдены, что предполагает участие других предшественников или наличие первоначально аморфной фазы фосфата кальция, который в последующем преобразуется в апатит [56-59]. Апатит костной ткани - всегда кальций-дефицитный и содержит карбонат-группы.

Локальное увеличение содержания фосфатов в тканевых житкостях приводит к минерализации [58,59]. Впервые мнение о ведущей роли щелочной фосфатазы в локальном повышении концентрации фосфатов высказано в работе [60]. Подобный эффект достигается при отщеплении остатков фосфорных кислот от гексозофосфатов или глицерофосфатов под ее влиянием. В результате меняется пропорция свободных фосфат ионов и ионов кальция, что стимулирует процесс формирования минеральных структур.

Минералы кости отличаются от минералов в других тканях [61-62]. Так, зубная эмаль состоит из призматических или стержневидных кристаллов ГА диаметром около 4 мкм. Эмаль имеет наибольшую твердость из всех тканей организма. Дентин представляет собой минерализованную ткань с распределенными органической и минеральной составляющими, подобным токовому в костной ткани. Дентин пронизан дентинными канальцами, имеющими диаметр 3-5 мкм и связанными с пульпой зуба.

Минеральный матрикс в частности, как и костная ткань в целом, находится в состоянии постоянной перестройки. Этот процесс получил название ремоделирования или «костного оборота». Ремоделирование включает удаление старой кости - резорбцию, вслед за которой происходит синтез нового матрикса с последующей его минерализацией - формирование кости. Цикл ремоделирования сопровождается выходом в кровоток кальция, компонентов костной ткани, ферментов, секретированных костными клетками. Цикл ремоделирования состоит из трех фаз: резорбция, реверсия и формирование (Рис.3). Процесс резорбции кости осуществляется остеокластами и мононуклеарными клетками, процесс формирования кости - остеобластами [63,64]. Соотношение между резорбцией и формированием новой костной ткани регулируется ионами кальция, паратиреоидным гормоном, кальцитонином, метаболитами витамина D, а также половыми и тиреоидными гормонами, глюкокортикоидами, гормоном роста и инсулином, простагландинами и соответствующим местным действием цитокинов. Биологический смысл феномена ремоделирования кости состоит в приспособлении механических свойств кости к постоянно меняющимся условиям окружающей среды [65].

Кость весьма неоднородна по микроструктуре и механическим свойствам. Механические свойства определяются пористостью (содержание пор изменяется от 5 до 95 %), степенью минерализации и ориентацией волокон коллагена [51]. Кортикальная кость является композиционным материалом, на наноструктурном уровне представляющим собой взаимопроникающий каркас, состоящий из минералов на основе ГА и волокон коллагена. Данный каркас формирует слоистую микроструктуру, которая, в свою очередь, является основной для ориентированных цилиндрических образований на макроуровне [70]. Такая сложная структура обусловливает высокую прочность и, особенно, сопротивление разрушению костной ткани, в соответствии с известными представлениями механики разрушения композиционных материалов с хрупкими матрицами [71]. Главными механизмами упрочнения, ответственными за высокое сопротивление разрушению, по всей видимости, являются отклонение трещины границами раздела, и вытягивание волокон коллагена. Разрушение кости происходит при деформациях свыше 3 %. Жёсткость кости увеличивается с увеличением содержания минеральной составляющей.

В табл.2 приведены данные по прочности, модулю нормальной упругости, трещиностойкости и удельной работе разрушения кортикальной кости, дентина и зубной эмали [21]. Различие в свойствах этих тканей определяется различиями в составе и микроструктуре. Показатели механических свойств костной ткани резко снижаются с увеличением пористости. Предложено экстраполированное соотношение как для трабекулярной, так и кортикальной кости, для описания зависимости модуль упругости (Е) от пористости (р) [72-75]:

Е = 15(1-р)3 (1)

Согласно данным [35], прочность при сжатии губчатого вещества из проксимальной области большеберцовой кости составляет всего лишь около 3,5 МПа, прочность этого вещества из головки тазобедренного сустава равна 1-15 МПа, а прочность кортикальной кости верхней суставной поверхности большеберцовой кости - 3-23 МПа. По некоторым оценкам, прочность кортикальной кости может достигать значения 150 МПа.

2. Ортофосфаты кальция

Несмотря на значительное количество ортофосфатов, кристаллизующихся в системе СаО - Р2О5, широкое применение в медицине находят лишь два из них: трехкальциевый фосфат - модификации (?-ТКФ) и гидроксиапатит. На рис.4 представлена диаграмма фазового равновесия в системе СаО - Р2О5 [76]. Детально вопросы, связанные со структурой, синтезом и свойствами ортофосфатов кальция рассмотрены в монографиях Ван Везера [76] и Эллиотта [77].

Предложено условно подразделять все ортофосфаты кальция на две категории: низкотемпературные, то есть синтезированные при относительно невысоких температурах и не подвергнутые термической обработке для кристаллизации продукта синтеза, и высокотемпературные, то есть подвергнутые термической обработке (табл. 3) [28].

Вопросы фазообразования при синтезе соединений в системах ортофосфатов кальция при физиологических условиях были рассмотрены в работе [28]. Наиболее близкими к естественной ткани и перспективными для практических применений являются дикальцийфосфат дигидрат (ДКФД), октокальциевый фосфат (ОКФ), так называемый осажденный гидроксиапатит (ОГА) и аморфный фосфат кальция (АФК). Присутствие всех этих фосфатов обнаружено в костных тканях [78].

Октокальциевый фосфат, как полагают, является предшественником кристаллизации апатита в зубных и костных тканях [77,79]. Кристаллизация ОКФ при синтезе происходит затрудненно, сам ОКФ может появляться в качестве промежуточной фазы при синтезе ОГА [28].

Аморфный фосфат кальция имеет соотношение Са/Р, соответствующее таковому у ДКФД. Однако высокая скорость растворения АФК по сравнению с ДКФД существенно ограничивает возможности его применения для замещения костной ткани или реминерализации зубной эмали. В водной среде АФК переходит в кальций-дефицитный ОГА:

3Са3(РО4)2·nH2O Ca9(PO4)5(HPO4)OH + (3n-1)H2O (2)

Практическое применение в качестве материалов для имплантирования могут найти только два ортофосфата кальция, которые могут быть синтезированы при физиологических условиях, а именно ДКФД и ОГА.

ДКФД со структурой брушита наиболее простой по технологии синтеза при температуре, близкой к комнатной, ортофосфат кальция. Его рассматривают как прекурсор кристаллизации ГА в костной ткани в условиях слабощелочного рН (>7) [80]. Обнаружено, что в условиях in vivo ДКФД переходит в ОГА [81], либо подвергается резорбции, замещаясь костной тканью [82]. Превращение ДКФД в ГА происходит согласно реакции

5СаНРО42Н2О Са5(РО4)3ОН + 2Н3РО4 + 9Н2О (3)

с выделением ортофосфорной кислоты. Соответственно этому, слабощелочная среда, нейтрализующая ортофосфорную кислоту, должна сдвигать равновесие в сторону образования ГА. ДКФД легко получить методом химического осаждения из растворов солей кальция и ортофосфорной кислоты, например нитрата кальция и (кислого) фосфата аммония. Добавление к реакционной смеси источника гидрокси-групп, например гидроксидов аммония или щелочного металла, может привести в осаждению ОГА с регулируемым соотношением Са/Р выше 1,5, что может рассматриваться как некоторое промежуточное соединение между ДКФД и ГА. Важно, что ОГА менее подвержен резорбции жидкостями организма по сравнению с ДКФД и даже, чем бета-модификация трехкальциевого фосфата, который получают высокотемпературным разложением ОГА. Однако в кислой среде, при рН больше 5,0, скорость резорбции ДКФД становится ниже, чем скорость резорбции ГА и, тем более, ОГА [83]. Переход ДКФД в ОГА может быть подавлен введением ионов магния в реакционную смесь [28].

Важным свойством ДКФД является то, что он предпочтительно кристаллизуется в форме нитевидных, стержневидных или пластинчатых кристаллов, физическое зацепление или переплетение которых придает прочность твердому осадку. Данное обстоятельство представляется весьма важным в связи с тем, что прочность материалов на основе синтезированных ортофосфатов кальция не обеспечивается процессами полимеризации структуры, как в некоторых других фосфатных материалах.

Осажденный гидроксиапатит, Са10-х(НРО4)х(РО4)6-х(ОН)2-х, является весьма сложным по химизму и структуре соединением с широкой областью гомогенности (Са/Р от 1,50 до 1,67). ОГА просто синтезировать осаждением из растворов солей кальция, ортофосфорной кислоты и гидроксидов при рН больше 7. Продукт синтеза обычно рентгеноаморфен или плохо закристаллизован и состоит из субмикронных (наноразмерных) частиц, часто объединенных в мягкие агломераты. Агломераты могут быть разрушены обработкой высушенного продукта в шаровых мельницах, агломерированию порошка препятствует воздействие ультразвука, применение поверхностно-активных веществ и электролитов. Удельная поверхность продукта синтеза может достигать 100 м2/г [28]. ОГА подобен апатиту, обнаруживаемому в твердых тканях, морфология его частиц зависит от условий проведения синтеза. Может быть получена игольчатая или пластинчатая форма, характерная для кристаллов апатита в твердых тканях зубов и костей. Растворимость ОГА снижается с повышением отношения Са/Р, то есть с приближением к составу стехиометрического ГА.

На скорость выделения ОГА из раствора можно влиять посредством изменения концентрации растворов, введением различных добавок, в том числе затравочных нанокристаллов предварительно синтезированных ОГА или ГА. В состав ОГА могут быть также введены карбонат-ионы посредством использования карбоната кальция в исходной смеси. Карбонат-ионы улучшают биоактивность, но снижают устойчивость к биологической резорбции. Аналогично, в состав ОГА могут быть введены ионы фтора, понижающие растворимость ОГА.

Традиционно в медицинской практике, в основном, используют материалы из высокотемпературных ортофосфатов, что связано с процессами спекания керамики. Исключение составляют костные и стоматологические фосфатно-кальциевые цементы. Наибольший интерес для применения представляют ГА, ?-ТКФ и бифазные материалы на основе этих соединений. Обзор последних достижений в разработке и применении бифазных композитов дан в работах [84,85].

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24